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【連續(xù)流生產(chǎn)技術(shù)（二）】實(shí)現(xiàn)醫(yī)藥化工領(lǐng)域的*
1、 如何實(shí)現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)？
連續(xù)流動(dòng)化學(xué)技術(shù)，一項(xiàng)顛覆傳統(tǒng)化工的革命性的技術(shù)，代表綠色化學(xué)自動(dòng)化的方向，開啟精細(xì)化工新時(shí)代。
持續(xù)性（Sustainability）和綠色化學(xué)（Green Chemistry）作為現(xiàn)代工業(yè)發(fā)展的訴求（或驅(qū)動(dòng)力）。因此，實(shí)現(xiàn)綠色化學(xué)的持續(xù)性需遵循以下原則：
Ÿ 減少?gòu)U液排放（Prevention of Waste） | Ÿ 使用可再生原料（Renewable Feedstocks） |
Ÿ 開發(fā)原子經(jīng)濟(jì)反應(yīng)（Atom economy）* | Ÿ 減少衍生物（副產(chǎn)物）的生成（Reduced derivatives） |
Ÿ 減少危險(xiǎn)的化學(xué)合成（Less hazardous syntheses） | Ÿ 開發(fā)新型催化劑（New Catalysis） |
Ÿ 使用安全的化學(xué)品（Safer Chemicals） | Ÿ 設(shè)計(jì)可降解材料（Design for degradation） |
Ÿ 使用安全的溶劑（Safer Solvents） | Ÿ 實(shí)時(shí)分析（Real-time analysis） |
Ÿ 節(jié)能（Energy Efficient） | Ÿ 安全的化工過程（Inherently Safer Process） |
*原子經(jīng)濟(jì)反應(yīng)，是指將反應(yīng)原料中的物質(zhì)盡可能多的轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物的化學(xué)反應(yīng)。
相對(duì)傳統(tǒng)化工裝置而言，連續(xù)流動(dòng)化學(xué)是一項(xiàng)革命性的顛覆傳統(tǒng)化工的技術(shù)，它將為醫(yī)藥化工產(chǎn)業(yè)開啟嶄新的精細(xì)化時(shí)代，為醫(yī)藥行業(yè)的轉(zhuǎn)型升級(jí)、提升創(chuàng)新能力、實(shí)現(xiàn)“*、綠色、可持續(xù)發(fā)展”提供有效的技術(shù)手段。
連續(xù)流微反應(yīng)器為這一目標(biāo)提供了一個(gè)的工具。連續(xù)流動(dòng)微反應(yīng)器具有比表面積大、傳遞速率高、接觸時(shí)間短、副產(chǎn)物少、轉(zhuǎn)化率更高、操作性好、安全性高、快速直接放大等優(yōu)點(diǎn)，連續(xù)流反應(yīng)的各條件（反應(yīng)物，產(chǎn)物，副產(chǎn)物，催化劑，溶劑，介質(zhì)）微量化，溫度、壓力等反應(yīng)條件可進(jìn)行更調(diào)控，相比傳統(tǒng)的批量反應(yīng)（間歇反應(yīng)），在反應(yīng)放大和優(yōu)化的過程中，具有更高反應(yīng)效率，更高重現(xiàn)性和穩(wěn)定性。且連續(xù)流反應(yīng)器熱量緩沖需求量低，產(chǎn)量提高，試劑減少，自動(dòng)化程度*，大大節(jié)省人力資源。與釜式反應(yīng)相比，其兩者的主要特征如下表1.1所示。
表1.1 連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器與釜式反應(yīng)器主要特征對(duì)比
反應(yīng)器 | 釜式反應(yīng)器 （Batch Reactors） | 連續(xù)流動(dòng)微/中觀反應(yīng)器 （Continuous Flow Micro/Mesoreactors） |
主要特征 Key Features | 三維內(nèi)部結(jié)構(gòu)遠(yuǎn)大于104μm （典型：mL<內(nèi)部體積<kL） 3D internal structure>>104μm（Sty. mL<Internal Valume<kL | 三維內(nèi)部結(jié)構(gòu)小于1000μm（μm-mm） （典型：μL<內(nèi)部體積<mL） 3D internal structure <1000μm（Sty. μL<Internal Valume< mL） |
放大需依賴于工藝過程 Scale-dependent Process | 放大不需依賴于工藝過程 Scale-independent Process | |
低的比表面積（Low S/V Ratio） | 高的比表面積（High S/V Ratio），為釜式的幾百甚至上千倍 | |
決定了工藝過程（工藝條件限制） Determine Process (Process Limitations) | 可根據(jù)工藝過程而設(shè)計(jì)（工藝條件非限制） Flexible Design based on Process (Process Unlimitations) | |
占地面積較大 Large Area | 占地面積很小 Smaller Area | |
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工藝放大后需要重新調(diào)整工藝參數(shù) | 微型反應(yīng)器（Microreactors: Up to 100μL） Ÿ 適合于工藝探索和開發(fā) Ÿ 工藝條件的優(yōu)化 中觀反應(yīng)器（Mesoreactors: 1-100mL） Ÿ 直接利用優(yōu)化參數(shù)進(jìn)行工藝放大生產(chǎn) |
2、應(yīng)用案例
2.1 鹵代烷疊氮化
鹵代烷疊氮化是一條有效的合成初級(jí)伯胺，苯三唑，和異氰酸鹽的途徑。但是它具有以下的缺點(diǎn)：
放熱反應(yīng)
產(chǎn)物通常有毒，而且遇熱不穩(wěn)定
生成爆炸性中間產(chǎn)物：疊氮物 (CH2(N3)2)1 和疊氮酸 (HN3)
由于生成的這些不穩(wěn)定的疊氮化合物，導(dǎo)致疊氮反應(yīng)不能廣泛的使用。但是在連續(xù)流微反應(yīng)器中，由于沒有頂端空間，因而避免HN3（氫疊氮酸）聚集而發(fā)生爆炸的危險(xiǎn)，而且放熱反應(yīng)產(chǎn)生的的熱量可快速轉(zhuǎn)移，所以可以安全的執(zhí)行這類危險(xiǎn)的反應(yīng)。
Conrow等使用0.66個(gè)當(dāng)量的（EtOH）烷基底物和0.66個(gè)當(dāng)量的（50:50 aq. EtOH）NaN3反應(yīng)，固定反應(yīng)時(shí)間為30s，在Chemtrix B.V.公司生產(chǎn)的Labtrix®反應(yīng)器中探究溫度對(duì)反應(yīng)的影響。
對(duì)于傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)，出于安全性考慮，不能實(shí)現(xiàn)40℃以上的反應(yīng)，但是對(duì)于連續(xù)流反應(yīng)，可很容易的實(shí)現(xiàn)100℃以上的反應(yīng)，如下圖所示：
同時(shí)，當(dāng)以O(shè)MS作為衍生物時(shí)，在195℃的條件下，疊氮化物的產(chǎn)率可達(dá)到79mg/h，并且通過水萃取即可達(dá)到分析純度。
2.2 三氟甲基化反應(yīng)
由于含氟化合物具有特殊的性質(zhì)，使其在生物化學(xué)、農(nóng)藥、新藥物、功能材料等領(lǐng)域具有很重要的應(yīng)用價(jià)值。在這些含氟化合物中，三氟甲基化合物占有很大比例。將三氟甲基引入到有機(jī)化合物中，使目標(biāo)產(chǎn)物的極性、偶極矩、穩(wěn)定性和親脂性得到提高。因此，目前，越來(lái)越多新藥物以及農(nóng)用化學(xué)品中含有部分的三氟甲基，且三氟甲基反應(yīng)是制備包括三氟甲基化合物或含氟化合物的重要方法。
Monteiro等人利用Chemtrix B.V.公司的Labtrix®連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器執(zhí)行一個(gè)多氟甲基化反應(yīng)，其反應(yīng)原理如下：
并和傳統(tǒng)的管式反應(yīng)器相比，研究表明，在Labtrix反應(yīng)器中反應(yīng)0.3s，即可獲得95%的轉(zhuǎn)化率。相比管式反應(yīng)器來(lái)說，在相同的停留時(shí)間下，轉(zhuǎn)化率提高了20個(gè)百分點(diǎn)；在相同的轉(zhuǎn)化率下，反應(yīng)時(shí)間縮短了70%。
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