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中藥注射劑評價特色分析方案丨增溶劑吐溫質(zhì)量評價
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吐溫（聚山梨酯）
吐溫又名聚山梨酯，是一種親水型非離子表面活性劑，在中藥注射劑如參附、 參麥、 野菊花注射液等廣泛地用作藥物的增溶劑，可以增加藥物的溶解性。注射劑在臨床應(yīng)用時，由于避過了肝腸循環(huán)直接進入人體，吸收快、作用迅速，一旦輔料出現(xiàn)質(zhì)量問題，就會迅速對機體產(chǎn)生不可逆的損傷。
近年來國內(nèi)外出現(xiàn)多起因吐溫80質(zhì)量問題或使用不當導(dǎo)致注射劑不良反應(yīng)(過敏、溶血等)的報道，因此吐溫質(zhì)量評價是保證注射劑在臨床應(yīng)用安全性的必要手段。島津技術(shù)人員收集了吐溫質(zhì)量評價的幾個關(guān)注點：
1、《中國藥典》及國外藥典在各論中對“脂肪酸組成”、“乙二醇、二甘醇、環(huán)氧乙烷、二氧六環(huán)”項目有質(zhì)量控制要求。
2、有研究表明，不良反應(yīng)副作用的產(chǎn)生與吐溫的組成及純度可能相關(guān)。因此，吐溫中主成分的分析及雜質(zhì)檢測顯得尤為重要。
3、吐溫中親脂成分包括不飽和脂肪酸，對吐溫80原料的質(zhì)量以及注射劑中吐溫80的降解程度進行監(jiān)測對保證臨床用藥安全至關(guān)重要。
島津解決方案
脂肪酸組成、生產(chǎn)原料及副產(chǎn)物、降解程度評價及產(chǎn)物定性分析儀器：
目前，吐溫的主成分及雜質(zhì)含量檢測在相關(guān)國家標準中普遍存在前處理過程繁瑣、采集數(shù)據(jù)耗時長、方法特異性差等問題。島津基于MALDI-TOF MS平臺，采用質(zhì)譜數(shù)據(jù)與信息學(xué)相結(jié)合的建庫方法，可以對吐溫主成分及雜質(zhì)成分進行準確定性及定量，方法簡單，結(jié)果可靠。
吐溫成分分析系統(tǒng)
典型應(yīng)用
1 GC 測定藥用輔料聚山梨酯 80 中6種雜質(zhì)含量
標準溶液譜圖 聚山梨酯80中6種雜質(zhì)色譜圖（100μg/mL）
1、環(huán)氧乙烷 2、二氧六環(huán) 3、氯乙醇 4、乙二醇 5、二甘醇 6、三甘醇
《中國藥典》2020年版聚山梨酯80中檢查項下提到“乙二醇、二甘醇、環(huán)氧乙烷、二氧六環(huán)”分為兩個項目單獨做，島津另開發(fā)了一針分析6種雜質(zhì)含量方案，作為風(fēng)險控制評價方案參考。
2 MALDI-TOF MS 對注射劑中輔料吐溫 80 進行降解評價
吐溫80標品的一級質(zhì)譜圖
不同保存條件下的注射液制劑緩沖液中吐溫 80 的一級質(zhì)譜圖
由圖可見，4°C保存 20 天時，注射液中吐溫 80 的分子量分布與標品相比無顯著變化，但 40℃保存28 天時吐溫 80 重均分子量明顯變小，m/z 1200-2000 離子峰簇中包含的質(zhì)譜峰的數(shù)量較多，可能為吐溫 80 降解后產(chǎn)生的碎片。該結(jié)果表明吐溫 80 不太穩(wěn)定，受特定環(huán)境影響容易發(fā)生降解，應(yīng)用 MALDI-8020 通過分子量檢測可以對是否發(fā)生降解進行監(jiān)測。
市售不同品牌注射劑中吐溫80的一級質(zhì)譜圖
品牌1與品牌3吐溫 80 的分子量分布相比標品無明顯變化，但品牌2 中的吐溫 80 的重均分子量明顯減小，可能是吐溫 80 在原料來源、藥物生產(chǎn)或成品保存過程中發(fā)生了降解所致。應(yīng)用 MALDI-8020 ，通過比較標品及注射劑中吐溫 80 的分子量分布，可以快速對注射劑中吐溫 80 的降解程度進行評價,該方法簡單易行，數(shù)據(jù)精確、分析速度快、通量高，為醫(yī)藥行業(yè)注射劑中輔料吐溫80的質(zhì)量控制提供了參考。
3 GCMS結(jié)合SPME Arrow定性分析吐溫降解產(chǎn)物
企業(yè)發(fā)現(xiàn)吐溫保存后通過HPLC（衍生-熒光方法）無法檢測到吐溫，島津采用 MALDI-TOF分析后發(fā)現(xiàn)吐溫分子量出現(xiàn)減小的趨勢，意味著制劑中吐溫發(fā)生了降解，因此確定吐溫降解后的產(chǎn)物，了解其是否對人體有副作用是非常必要的，案例采用GCMS結(jié)合SPME Arrow做了定性分析。
圖1 樣品1色譜圖
樣品1為4℃下保存3個月的吐溫樣品，通過NIST 20商品譜庫檢索，定性結(jié)果如圖1所示，主要為醛、酮、酸類化合物。
圖2 樣品2色譜圖
樣品2為4°C下保存20天的吐溫樣品，通過NIST20譜庫檢索，定性結(jié)果如圖2所示，主要為硅氧烷類化合物，可能來源于存放吐溫的塑料瓶。
建立了 GCMS 結(jié)合 SPME Arrow 定性分析吐溫降解產(chǎn)物的分析方法。分析結(jié)果表明，冷藏保存數(shù)月后的吐溫降解產(chǎn)物主要為醛、酮、酸，如:庚醛、2-辛酮、壬酸等，NIST20譜庫檢索相似度均在 90 以上。冷藏保存數(shù)天的吐溫中未檢測到醛、酮、酸等降解產(chǎn)物。
以上案例來自島津藥用輔料功能性及安全性研究應(yīng)用文集
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