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來自復(fù)旦大學(xué)、中科院和德克薩斯大學(xué)的研究人員證實(shí)，在胰腺癌中的ERK激酶導(dǎo)致了腫瘤抑制因子FBW7磷酸化及失穩(wěn)定。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在3月10日的《細(xì)胞研究》（Cell Research）雜志上。
論文的通訊作者是復(fù)旦大學(xué)的虞先濬( Xianjun Yu)教授。虞教授主要從事胰腺癌的臨床和基礎(chǔ)工作，并取得了大量的成績，在、國內(nèi)專業(yè)雜志上發(fā)表論文50余篇，曾先后獲得“明治生命科學(xué)獎(jiǎng)杰出獎(jiǎng)"、“上海醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)"等獎(jiǎng)勵(lì)。
胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)是zui常見的一種胰腺癌形式，這一毀滅性的疾病5年總生存率不到5%，在所有癌癥中具有zui高的死亡率。胰腺癌的發(fā)病率大致與死亡率相等。由于缺乏實(shí)用性的早期診斷方法，只有15-20%的患者可接受手術(shù)切除治療。并且，由于癌癥早期局部或轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)，*患者的5年生存率也只有18%。因此，迫切需要改善臨床實(shí)踐，這就要求更好地了解胰腺導(dǎo)管腺癌發(fā)生及復(fù)發(fā)的潛在機(jī)制（延伸閱讀：Nature：繪制“癌癥*"的基因組景觀圖）。
泛素蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）是一種重要的蛋白質(zhì)翻譯后修飾系統(tǒng)，參與了細(xì)胞周期調(diào)控、基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞凋亡和分化及發(fā)育等多個(gè)生物學(xué)過程，UPS系統(tǒng)成員基因突變或表達(dá)異?？蓪?dǎo)致多種疾病的發(fā)生，腫瘤是其中常見的一種。蛋白質(zhì)的泛素化修飾需要3類酶，及泛素激活酶（E1）、泛素轉(zhuǎn)移酶（E2）和泛素連接酶（E3）依次催化完成，其中泛素連接酶的作用zui為關(guān)鍵，它負(fù)責(zé)了蛋白質(zhì)底物的特異性識別和泛素連接，其種類多樣性是特定靶蛋白含量調(diào)節(jié)的有力保證。
Cullin-RING復(fù)合物構(gòu)成了zui大一類泛素連接酶，其中研究較為廣泛的為SCF(Skp1-Cul1-F-box)復(fù)合物，該復(fù)合物由4個(gè)基本成員構(gòu)成，即Cul1蛋白、RING蛋白、F-box蛋白和Skp蛋白。FBW7是一種重要的F-box蛋白，可識別多種原癌蛋白并促進(jìn)其泛素化和后續(xù)的蛋白酶體降解，因此作為一種重要的腫瘤抑制蛋白發(fā)揮生物功能，在多種惡性腫瘤中可常常見到其基因突變或表達(dá)降低，包括胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌和肝內(nèi)膽管癌等。FBW7低水平表達(dá)與不良預(yù)后顯著關(guān)聯(lián)。因此確定FBW7在胰腺癌中的抑癌功能受損機(jī)制具有重要的意義。
在這篇新文章中研究人員報(bào)告稱，他們*次在胰腺癌臨床樣本中觀察到FBW7低水平表達(dá)與Ras-Raf-MEK-ERK信號通路激活顯著關(guān)聯(lián)。他們進(jìn)一步證實(shí)ERK直接與FBW7互作，導(dǎo)致了FBW7 Thr205位點(diǎn)磷酸化，從而促進(jìn)了FBW7泛素化及蛋白酶體降解，提高了多個(gè)FBW7底物如c-Myc的水平，由此促進(jìn)了胰腺癌增殖。此外，在體內(nèi)外過表達(dá)磷酸化缺陷的T20 FBW7突變體可顯著降低胰腺癌細(xì)胞的致癌潛能。